Японские ученые из Института науки и технологии Окинавы обнаружили, что избыток тау — ключевого белка, связанного с болезнью Альцгеймера — ухудшает передачу сигналов между нейронами в мозге мышей, влияя на память и другие когнитивные функции. Результаты исследования, которые могут помочь определить причины смертельно опасного нейродегенеративного заболевания, опубликованы в журнале eLife. Кратко об открытии рассказывается в пресс-релизе на MedicalXpress.
Тау вырабатывается в нейронах, где он связывается и способствует сборке микротрубочек — длинных тонких филаментов, поддерживающих клеточную структуру и обеспечивающих транспорт веществ внутри клетки. При некоторых неврологических расстройствах, например болезни Альцгеймера, уровни растворимого тау в определенных областях мозга становятся слишком высокими, и белок агрегирует в нерастворимые структуры, называемые нейрофибриллярными клубками.
Исследователи изучили влияние высоких уровней растворимого тау на передачу сигнала в чашечках Хельда — самом большом синапсе мозга млекопитающих. Когда электрический сигнал поступает на конец пресинаптического нейрона, химические мессенджеры, известные как нейротрансмиттеры, высвобождаются из мембранных везикул в промежуток между нейронами. Когда нейротрансмиттеры достигают постсинаптического нейрона, они запускают новый электрический сигнал.
Ученые вводили растворимый тау-белок в пресинаптический терминал в чашечке Хелда и обнаружили, что электрические сигналы, генерируемые в постсинаптических нейронах, резко уменьшаются. Затем исследователи пометили тау и микротрубочки флуоресцентными метками и увидели, что введенный тау вызывает сборку многих микротрубочек в пресинаптических окончаниях. Однако, когда вместо этого они вводили мутантный тау-белок, у которого отсутствовал сайт связывания, необходимый для сборки микротрубочек, это не влияло на синаптическую передачу.
Повышенный уровень тау снижал только передачу высокочастотных сигналов, в то время как передача низкочастотных сигналов оставалась неизменной. Высокочастотные сигналы обычно участвуют в когнитивных функциях и управлении движением. Такое избирательное воздействие на высокочастотную передачу может быть связано с блокировкой рециркуляции везикул. Рециркуляция везикул является жизненно важным процессом для высвобождения нейротрансмиттеров через синапс, поскольку синаптические везикулы должны сливаться с пресинаптической терминальной мембраной в процессе, называемом экзоцитозом. Затем эти везикулы преобразуются путем эндоцитоза и снова наполняются нейротрансмиттером для повторного использования.
Высокие уровни растворимого тау в первую очередь нарушают эндоцитоз, а отсутствие преобразованных везикул нарушало рециркуляцию и в конечном итоге замедляло экзоцитоз. Пресинаптические окончания, в которые вводили тау, показали увеличение связанного динамина — белка, который участвует в заключительном этапе эндоцитоза и способен связываться с микротрубочками. Введение тау увеличивало связанный динамин и препятствовало участию белка в эндоцитозе.
В дальнейшем исследователи планируют протестировать пептид PHDP5, блокирующий связывание динамина с трубочками, на моделях мышей с болезнью Альцгеймера, у которых повышен уровень растворимого тау. Эти мыши теряют способность учиться и формировать новые воспоминания примерно в возрасте 6-8 месяцев, и команда надеется, что пептид может предотвратить или обратить вспять это ухудшение памяти.
