В России к концу 2024 года планируют завершить доклинические испытания вакцины от рака. Она будет не предотвращать болезнь, как, например, вакцина от вируса, а лечить уже заболевших. И тем не менее появление универсального препарата, который мог бы помочь миллионам людей, выглядит фантастикой. Каковы шансы создать эффективную вакцину и стала ли победа над раком ближе — «Ленте.ру» рассказала американский и российский биолог, доктор биологических наук, профессор Школы системной биологии университета Джорджа Мейсона (США) Анча Баранова.
Как сообщал директор Центра имени Гамалеи Александр Гинцбург, препарат будет рассчитан на лечение различных видов онкологических заболеваний и особенно эффективно покажет себя на ранних стадиях. В разработке вакцины также участвуют Московский онкологический институт имени Герцена и Национальный центр онкологии имени Блохина. Клинические испытания запланированы на 2025 год.
«Лента.ру»: Вакцина против рака — это реально?
Анча Баранова: Давайте начнем с того, что в данном контексте слово «вакцина» может быть не совсем уместным. В процессе развития науки так сложилось, что этим термином действительно стали обозначать препараты, предназначенные для лечения опухолей. Однако это не совсем то, что мы обычно понимаем под вакциной.
Когда вакцины только начинали разрабатывать, их назначение не всегда было связано с профилактикой инфекционного заболевания. Сейчас же мы понимаем под вакциной именно это. Однако стоит помнить, что даже в случае инфекций это не всегда так.
Вакцину от бешенства, например, дают уже после того, как заражение произошло, — она для предотвращения симптомов со стороны нервной системы. Было бы странно сначала сделать человеку прививку, а потом разрешить ему контакты с бешеным волком. На деле происходит наоборот: сначала человеку не повезло — его покусало бешеное животное, а потому ему дают вакцину. Такая вакцина называется постэкспозиционной и помогает организму бороться с вирусом.
Вакцина от рака — именно такая, лечебная. Она не предотвращает заболевание, а помогает справляться с уже развившимся недугом
Ряд препаратов, которые сейчас называют онковакцинами, относятся к широкой области, называемой иммунотерапией опухолей.
На чем она основана?
Иммунотерапия — относительно новый подход к борьбе с опухолями. Точнее, в науке — старый, давно исследуемый, но до повседневной практики он дошел сравнительно недавно. У нас уже есть очень эффективные иммунотерапевтические препараты. Самые известные из них — пембролизумаб и ниволумаб. Эти препараты помогают разорвать маскировку вокруг опухоли, которая блокирует противоопухолевый иммунный ответ.
Фото: РФПИ и Центр имени Гамалеи / РИА Новости
В норме в нашем организме постоянно образуются опухоли — до миллиметра в размере. Иммунная система отлично их выжирает. Это происходит ежедневно у каждого из нас — у меня, у вас, у ваших родственников и знакомых.
Но в какой-то момент, на каком-то благоприятном для себя фоне, например инфекционного заболевания, когда иммунная система переключается на другое, опухоль перерастает этот микроразмер и становится слишком крупной для ежедневного иммунного контроля.
Дальше она начинает «обучать» совершенно обычные, нормальные клетки вокруг себя, опухоль их подчиняет, как бы объясняет этим клеткам, что теперь они работают не на весь организм, а на нее
Раньше эти клетки видели рядом с собой «больных соседей» и тут же привлекали к ним внимание иммунной системы, а теперь они это уже не делают. И даже наоборот, блокируют иммунную систему, чтобы она прошла мимо опухоли, не навредив ей. Опухоль вокруг себя распространяет сигнал спокойствия. И она, и окружающие ее клетки стромы говорят иммунным клеткам: «Тут ничего нет, ничего нет, плывите отсюда».
Суть иммунотерапии как раз заключается в том, чтобы сделать опухолевые клетки более заметными для иммунной системы. Для этого используют препараты, снимающие с опухоли «шапку-невидимку». Иммунная система человека «просыпается»: «Ой, что тут у нас выросло?» И «поедает» опухолевые клетки, а какие не «поедает», те «надкусывает».
Такой иммуноподход отлично работает совместно, синергически с «классическими» противораковыми лекарствами. Сочетая их с обычной химиотерапией, можно добиться более выраженного лечебного эффекта.
Юлия Понкратова, врач-онколог ФНКЦ ФМБА России:
Ученые постоянно работают над созданием профилактических и лечебных вакцин против онкологических заболеваний. Первая и наиболее эффективная из подобных вакцин была создана в 1991 году для снижения риска заражения вирусом папилломы человека, вызывающим рак. Препарат пока не входит в национальный календарь прививок, но вакцинация желательна девочкам и женщинам от 9 до 26 лет, а также мальчикам в возрасте 9-15 лет.
Помимо превентивных мер, учеными проводятся исследования лечебных вакцин. Такие вакцины изготавливаются индивидуально для каждого пациента, имеют высокую стоимость, точная эффективность для большинства из них пока под вопросом. Но микробиологические и иммунологические исследования продолжаются. На сегодняшний день в мире более 75 препаратов для вакцинации против рака проходят клинические испытания.
Ольга Шуппо, основатель и научный руководитель сети клиник иммунореабилитации, адаптационной и превентивной медицины Grand Clinic:
Превентивных вакцин от рака в мире нет. В качестве превентивной меры для снижения риска заболевания раком на данный момент можно рассматривать только существующие вакцины, которые защищают от определенных инфекций.
Например, вакцина от онкогенных папилломавирусов позволяет снизить риск заражения этими типами папилломавируса при половых контактах в будущем. Правда, в применении такой вакцины есть свои нюансы. До вакцинации пациент должен обследоваться на наличие 16 и 18 и других онкогенный типов папилломавируса, именно они способны в будущем вызвать риск шейки матки и половых органов. Вакцину делают до начала половой жизни.
Вакцина от гепатита В снижает риск заболеть раком печени. Хроническое воспаление в любом органе, например в печени, приводит к мутации клеток, а это увеличивает риски развития рака.
Екатерина Серебренникова, врач общей практики «Доктор рядом»:
Сомневаюсь, что в обозримом будущем могут появиться профилактические вакцины «от всех видов рака», хотя известно, что разработки терапевтических вакцин активно ведутся. Сложность состоит в том, что рак возникает по большому спектру причин. К тому же рак — это только один вид опухоли, на самом деле их намного больше.
Нужно учесть, что вакцины нацелены на то, чтобы снизить риск появления заболевания. Ни одна — даже самая прогрессивная — вакцина не способна дать стопроцентной гарантии. Поэтому нужно развивать и другие методы лечения.
Также нужно учесть антипрививочные настроения. Даже если такая вакцина появится, не все будут готовы к ней прибегнуть.
Фото: Евгений Биятов / РИА Новости
«Универсальную вакцину создать невозможно»
В недавнем интервью Александр Гинцбург заявил, что институт сегодня разрабатывает универсальную вакцину от рака на платформе мНРК. Она может стать первой в мире?
В настоящее время в разных странах разрабатывается много новых подходов к иммунотерапии, в том числе и в России. В международной научной базе данных PubMed сотни работ по этой теме.
Что именно делается в центре Гамалеи, точно неизвестно — научных публикаций пока нет. Было опубликовано интервью директора института Гинцбурга, где о разработке говорится не так много. Из того, что в этом интервью было сказано, могу предположить, на чем основана технология. Хочу подчеркнуть, что это лишь мое предположение.
Есть такой метод иммунотерапии, во многом схожий с принципом действия противовирусных и противобактериальных вакцин. Ведь опухоль отличается от нормальной ткани — на поверхности клеток опухоли представлены немного странные белки, получившиеся в результате прочтения генов с мутациями.
Каждая опухоль накапливает случайные мутации в различных генах, одни опухоли накапливают больше такого мутационного груза, другие — меньше. Мутированные гены прочитываются в так называемые неоантигены — новые антигены, незнакомые для иммунной системы. А все, что иммунной системе незнакомо, — подлежит уничтожению. Здоровые же клетки имеют антигены «знакомые», для иммунной системы привычные. Потому иммунная система нормальные клетки почти никогда не трогает, конечно, за исключением аутоиммунных заболеваний, но это уже другая история.
Если иммунная система, а именно ее клеточные NK-киллеры, вдруг обнаружит неоантигены, сидящие на каких-то клетках, эти клетки будут уничтожены. Иммунотерапия срывает маску с опухоли, заставляет иммунную систему ее увидеть. А дальше иммунные клетки уже работают самостоятельно.
Проблема заключается в том, что у каждого пациента набор неоантигенов уникален, каждая опухоль эволюционирует по-своему, в результате случайного процесса. Мутации могут произойти в любом участке генома.
Поэтому у каждого человека опухоль получается своя, и никакого универсального рецепта, как натравить иммунную систему на опухоли, мы разработать не сможем
Из-за этого универсальную вакцину, которая подходила бы всем, создать невозможно. Каждому потребуется индивидуальный препарат, разработанный специально для него. Кроме того, такую вакцину нельзя начать создавать заранее, до того, как человек заболеет. Ведь мы же не знаем, какие именно мутации накопятся в опухоли в будущем — может, одни, а может, и другие.
Поэтому сначала нужно подождать, пока у человека появится опухоль, а затем ее удалить. Полученный материал будет исследован, неоантигены выявлены, и на их основе создана индивидуальная вакцина, своя собственная для каждого пациента.
В этом случае использовать технологию мРНК вполне логично, поскольку молекулы мРНК можно синтезировать любые, в том числе химерные. В одну и ту же молекулу мРНК войдут промутированные кусочки (неоантигены) из всех мутированных белков, а стандартные части белков останутся за бортом.
Самые отличающиеся фрагменты, которые называются эпитопами, составляют друг за другом в длинную гребенку, представляющую собой что-то вроде суперантигена. Эта гребенка запустит иммунный ответ против всего, что в нее вошло, то есть против неоантигенов, представленных на поверхности клеток опухоли.
Фото: Сергей Пятаков / РИА Новости
Компания Moderna, одна из нескольких, работавших над мНРК-платформой для новых противовирусных вакцин, сейчас, кстати, также работает над вакциной от меланомы. И если в институте Гамалеи, как они заявляют, прошло испытание на мышах, то Moderna еще с 2020 года испытывает свою противораковую вакцину на людях. И если в первом эксперименте гребенка Moderna состояла из девяти фрагментов, сейчас они готовы добавить туда уже 34. Сколько фрагментов у Гамалеи — не знаю.
То есть чем больше в эту линейку вошло генетических кусочков опухоли, тем эффективнее может оказаться препарат?
По идее, да. Но проблема в другом. Меланома — классическая модель иммуногенной опухоли. С ней работают многие фармкомпании и научные коллективы, она удобна для тестирования новых методов иммунотерапии. Потому что если технология пригодная, то на меланоме она точно сработает. И это откроет дорогу к испытаниям и для других видов опухолей.
Противоопухолевые вакцины испытываются уже лет сорок, в том числе и от меланомы. К сожалению, они не очень эффективны. Даже одобренные вакцины, например Provenge от рака простаты, помогают лишь отчасти, 20-30 процентам больных. Конечно, при изготовлении этой вакцины использовались не мРНК-технологии, но все же.
В России, кстати, тоже есть противораковая вакцина на основе дендритных клеток, в институте Петрова в Санкт-Петербурге, и она неплохая.
Дело в том, что неоантигены, с которыми ученые работают, не всегда предсказуемы. Не всегда очевидно, какие неоантигены сработают, а какие нет. Например, с какой-то опухоли человека вы можете извлечь 500 неоантигенов. Однако для дальнейшего исследования вам нужно выбрать только 20 лучших. Как вы будете выбирать? Ведь ставить эксперименты или отрабатывать на мышах нет времени — у вас пациент, который нуждается в немедленной помощи.
Фото: Павел Бедняков / РИА Новости
Поэтому для анализа используются компьютерные программы и искусственный интеллект, который обучается на выборках антигенов. Однако ИИ — это черный ящик, и он не всегда точен в своих прогнозах. Для одного человека эти антигены могут быть лучше, а для другого — хуже. К сожалению, у нас нет идеального маркера, который позволил бы нам с уверенностью сказать: «Вот это у данного пациента точно сработает». Особенно учитывая, что у каждого пациента свои уникальные неоантигены.
И именно эта особенность — уникальность — также является и основной регуляторной препоной. Препарат невозможно сделать стандартным. А, по правилам, любое лечение должно быть стандартизированным. Сейчас фармкомпании вместе с мировыми регуляторными организациями ведут чрезвычайно сложные переговоры о том, как эту невозможную задачу удовлетворительным образом решить, да так, чтобы не пострадали ни эффективность, ни безопасность.
Анча Баранова: Главный иммунотерапевтический прорыв последнего десятилетия — это, без сомнения, CAR-T-терапия. При этой терапии иммунные клетки генетически модифицируют вне организма, а затем возвращают обратно. Модификация клеток такова, что они становятся нацелены на конкретную опухоль. Это очень эффективная терапия, которая в основном используется против лимфом и лейкозов — заболеваний, связанных с избыточным ростом клеток крови. Например, множественная миелома — это серьезное заболевание, которое иногда можно полностью вылечить с помощью CAR-T-терапии. Однако есть и некоторые риски, например возможность развития вторичных опухолей.
Также буквально недавно одобрен метод лечения меланомы с помощью Т-клеток, прошедших фильтрацию, — препарат A. В этом случае не используются никакие мРНК-конструкции. Первичная опухоль удаляется, и из нее извлекаются живые внутриопухолевые лимфоциты. Они там сидели, в опухоли, прямо там, но почему-то их было мало и они были не очень активны.
В культуре популяцию этих лимфоцитов искусственно увеличивают, заставляя их размножаться вне организма человека. После этого большое количество размноженных лимфоцитов вводят обратно пациенту, причем вместе со специальным волшебным пенделем, в роли которого выступает укольчик IL-2, также известный под названием «Ронколейкин».
От этого больного начинает не по-детски колбасить с температурой и цитокиновым штормом. Озверевшие от такого пенделя иммунные клетки устремляются в опухоль и сгрызают ее изнутри. Ну, не всегда, конечно, но процентов у 30 пациентов, что неплохо. Стоимость такой терапии, недавно одобренной в США, составляет 515 000 долларов. Согласитесь, что это весьма дорого — а все из-за огромных затрат по соблюдению регуляторных стандартов.
При этом учтите, что от первой демонстрации, первого экспериментального применения препарата, до его одобрения прошло 38 лет. К сожалению, все те люди, которые в самом начале были полны надежд на выздоровление, уже ушли из жизни. Даже если бы у них не было рака, 38 лет — это долгий срок.
Вы сказали, что противораковые вакцины должны создаваться индивидуально для каждого пациента. Сколько времени это может занять?
Компания Мoderna утверждает, что это можно сделать за месяц. Можно и чуть быстрее, но в теории, а в реальности это будет непросто. Для начала надо секвенировать ДНК опухоли, в принципе за день можно получить последовательность ДНК и расшифровать ее (но в реальности тут есть проблемы с логистикой и объемом обсчета на серверах). Затем искусственный интеллект предскажет перспективные неоантигены, они будут введены в программу синтезатора, который создаст химерную мРНК. Останется только упаковать РНК и сделать пациенту укол.
Патентное право на мРНК-платформу принадлежит компании Moderna, которая разработала ее еще до пандемии коронавируса. Для института Гамалеи это не опасно?
Патентное право принадлежит ей не целиком, ведь там не один патент, а много разных семейств патентов. Любая биотехнология «закрыта» кучей патентов, и по каждой мелкой детальке надо кому-то заплатить за лицензию. Ученые вместе с юристами всегда работают над обходными путями, в том числе и Moderna, которая недавно по этому вопросу судилась с немецкой BionTech, и точка там еще не поставлена.
Мы не знаем деталей российской разработки, потому и не не можем сказать, сколько в ней оригинального, а сколько потребует лицензирования. Наверняка ученые в курсе, что кем запатентовано, и ввели в конструкцию нюансы, которых может быть достаточно, чтобы развести легально российскую и зарубежную разработки. При желании все можно сделать.
«Курс лечения меланомы стоит 511 тысяч долларов»
Индивидуальную лечебную вакцину можно разработать для каждого рака, каждой опухоли?
Опухоли делятся на разные типы: саркомы, карциномы поджелудочной железы, карциномы других органов и так далее. Их поведение и способность реагировать на иммунную систему могут различаться. Более того, даже опухоли одного и того же типа у разных людей могут очень сильно отличаться друг от друга молекулярными деталями.
Условно, меланому иммунотерапией можно успешно лечить у 90 процентов больных, рак поджелудочной железы — у 60 процентов, а саркому — только у пяти процентов. Однако заранее предсказать, у кого что сработает, невозможно
Это станет понятно только после клинических испытаний?
Да. Кстати, недавно я прочитала в «Фармвестнике» потрясающую новость. В условиях санкций и ограничений небольшая американская компания, которая даже не имеет препаратов, уже одобренных для использования, зарегистрировала испытания своего препарата в российском Минздраве. Препарат называется трабедерсен и тоже относится к иммунотерапии.
Это олигонуклеотид против одной из изоформ фактора TGF-beta, который как раз и надевает на опухоль «шапку-невидимку». Препарат с чрезвычайно широким спектром применения, против локальной иммуносупрессии вокруг опухолей, против фиброза легких и печени и даже против агрессивного течения ковида. Классно будет, если клинические испытания его действие подтвердят.
Фото: Валерий Шарифулин / ТАСС
Можно ли утверждать, что ученые находятся на пороге открытия универсальной технологии для лечения любого вида рака?
Теоретически это возможно, но на практике мы не можем с уверенностью сказать, будет ли конкретная вакцина полезна для конкретного пациента. Важно понимать, что универсальной здесь является только технология, а само лечение должно быть индивидуальным, поскольку препарат будет создаваться для каждого человека отдельно.
Сколько примерно может стоить такое лекарство?
Ох... Давайте ориентироваться на стоимость вакцин от COVID-19, разработанных компанией Moderna, которые были произведены в той же упаковке, что и планируется использовать для лечения рака. Стоимость мРНК-вакцин Moderna составляла примерно по пандемийному минимуму 45 долларов, а по текущей цене примерно 100 долларов за дозу. Эти цены — для продажи государству (самому крупному оптовому закупщику).
При производстве огромного количества материала, который будет использоваться для вакцин, мы применяем высокотехнологичное оборудование. Это конвейер, где себестоимость единицы продукции снижается с увеличением объема производства.
Например, если у вас есть конвейер, который делает телевизоры, то цена на конечный продукт оказывается разумной. А если вы попробуете сделать себе лично один телевизор с нуля, ну-у...
Если учесть затраты на секвенирование и работу программистов, то себестоимость анализа неоантигенов может составить примерно 2500 долларов. Однако поскольку необходимо сделать сначала удаление опухоли, синтезировать мРНК, очистить ее, проверить эту самую чистоту и иммуногенность — вот вам еще 2000 долларов.
Очень примерно, минимальная себестоимость с оплатой труда врачей и ученых такого лечения составит около 10 000 долларов за попытку лечения. Это без учета стоимости лицензирования, если оно понадобится.
Одобренный курс иммунного препарата Abecma для лечения меланомы стоит 511 тысяч долларов. Почему? Потому что компания должна окупить свои затраты на исследования, отбить очень дорогое оборудование и так далее. Ну и есть еще особенности стран. В США любое лечение намного дороже, чем, скажем, в Китае, но это уже другая история
Много ли доз онковакцины потребуется для лечения?
Анализ неоантигенов не предполагает однократного лечения. Он направлен на постоянное лечение пациента. В случае, если первая попытка не приведет к желаемому результату, возможно, потребуется провести дополнительные анализы с использованием других неоантигенов. А это будет уже новый курс лечения.
Как вы знаете, в случае ЭКО успех не всегда приходит с первой попытки. Некоторым достаточно одной-двух процедур, а другим и десяти мало.